这位疫苗专家为何比别人多打流感疫苗？《科学》发文谈疫苗保护期限
Stanley Plotkin是美国宾夕法尼亚大学的一名医生、荣誉教授，也是著名的疫苗学家之一。去年10月，他和妻子与数百万美国大众一样接种了流感疫苗，在今年1月，Plotkin教授夫妇又接种了第二次流感疫苗，距离上一次接种仅3个月。
按美国免疫实践咨询委员会（ACIP）推荐，普通成人每年10月底前进行一次疫苗接种，不需要如此高频。Plotkin教授之所以做出“不寻常”的选择，是因为近期一些证据表明，流感疫苗引发的保护性免疫反应在短期内就会开始消退。在一系列证据的发酵之下，《科学》期刊也发表了一篇文章探讨疫苗的保护期限。
图片来源：《Science》官网
几十年来，疫苗对于公共卫生都是至关重要的。虽然疫苗上市时经过了安全有效性验证，但试验时间未必会达到实际保护时长，我们对于疫苗的真正“续航”能力可能并不十分明确。而随着疫苗上市后的广泛应用，又在很大程度上减弱、消除了所针对的病原传播，疫苗保护作用的减退也容易被忽视。
科学家们正在努力弄清楚为什么有些疫苗的保护作用仅为数周，而有些疫苗终生有效。Plotkin教授从1957年开始研究疫苗，他表示，“我们对免疫学的了解还不够深入，对于疫苗带来的免疫记忆也缺乏系统评估。”
流感疫苗可能管不了一年
2018年发表于《Clinical Infectious Diseases》一篇回顾性文章显示，流感疫苗接种后90天内就可能会失效。这意味着，9月底接种的疫苗可能在次年1-2月的流感高峰期时无法提供足够的保护。
研究共同作者，密西根大学安娜堡分校的药学专家Kunal Rambhia解释，考虑到人口基数和流感流行季可能提前到来，建议人们尽早接种疫苗是ACIP“可以做出的最好的决策，他们也承认在流感季节结束时疫苗可能效果不佳。”
但研究人员们注意到，即使疫苗失效也仍然能够带来益处。在接种疫苗但仍然得了流感的人群中，症状通常不那么严重。一个多世纪前的天花疫苗就已经反映了这种部分保护效应，天花疫苗能够完全预防疾病的期限只有几十年，但能够保护人们终身免于严重的天花症状和死亡。
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腮腺炎再次流行：疫苗逐渐失效？
自1967年腮腺炎疫苗上市以来，这种曾经影响超过90%儿童的疾病，每年新发病例已经减少到几百例。然而，2006年，中西部的大学校园里又有了腮腺炎的流行迹象，而且85%的患病大学生都已经按推荐接受过两剂腮腺炎疫苗。
研究人员起初推测，可能是腮腺炎病毒突变而逃脱了疫苗的免疫效果。然而，去年发表在《Science Translational Medicine》的一篇论文推翻了这一假设。加州大学伯克利分校流行病学家Joseph Lewnard博士和哈佛大学免疫学家Yonatan Grad博士分析了近十年来北美、欧洲和亚洲的腮腺炎爆发数据后，发现原因更可能在于疫苗本身逐渐失效。如果是病毒突变造成的，新的病毒株理应还会同时影响其他年龄段人群，而实际上腮腺炎在青少年中尤为流行。在针对其他地区流行性腮腺炎暴发的数十项研究中，也发现了疫苗保护作用减弱的迹象。
根据Lewnard博士和Grad博士的推算，在约18岁时接种第三剂腮腺炎疫苗，后续每10年或20年额外接种有助于大幅降低腮腺炎爆发的几率。在2018年，ACIP开始推荐美国人群接种第三剂腮腺炎疫苗，但仅限于那些面临腮腺炎爆发或风险增加的特殊群体。
多联疫苗的保护时间未必一致
20世纪90年代后，针对百日咳、白喉和破伤风的三联疫苗（俗称百白破）进入了临床应用。ACIP要求从婴儿期至12岁期间接种6次三联疫苗，并推荐成人每10年加强接种一次白喉和破伤风疫苗。然而，近几年美国加州经历了两次大规模百日咳病例爆发。覆盖美国数百万患者的医疗系统数据显示，儿童在4-6岁时接受第5剂三联疫苗后，百日咳部分的保护效应大约每年降低27%，而百日咳博德特氏菌感染恰恰对于年幼儿童来说更严重，在青少年和成人中引起的症状则相对轻微。
不过，三联疫苗中另外两种成分的保护效应却非常持久。Slifka博士及其同事的研究表明，白喉和破伤风疫苗接种后，保护性免疫可长达40多年。
对于儿童时期完整接种的人群，目前WHO并不建议在成年后再补充接种破伤风和白喉疫苗。
▲各种疫苗有效保护期，颜色越淡失效越快，从上到下依次为破伤风、白喉、百日咳、风疹、麻疹、天花、腮腺炎、HPV疫苗（尚未评估30年后效果）（图片来源：参考资料[1]）
额外接种加强免疫是否必要？
对疫苗保护作用失效的日益关注也让人们重新思考一些公共卫生政策。比如，黄热病是一种流行于热带地区、由蚊子传播的急性病毒性出血疾病。黄热病疫苗自20世纪40年代广泛应用以来，已经使数百万人免于疾病和死亡，世界卫生组织（WHO）的专家小组调研认为，近70年来接种人群中的发病数只有12例，WHO在2016年将黄热病疫苗每10年加强免疫的建议改为终生单次接种。
Plotkin教授为这一调整感到忧虑。一家疫苗公司Najít Technologies的总裁，Slifka博士和他的同事也不赞同WHO这项疫苗建议调整，他们提出，黄热病疫苗确实能够诱导持久的免疫力，但这只适用于80%的人：黄热病疫苗近乎完美的保护效应可能是由于大多接种过疫苗的人群也从未接触过黄热病毒，相反，根据另一项巴西研究，有数百例接种10年后又患病的情况。
美国疾病控制和预防中心（CDC）的一项研究数据显示，在黄热病流行地区的人群中，97.6%的人在接种疫苗10年后，血液中仍能检测到黄热病毒抗体，而在非流行地区，接种10年后仍有免疫能力的人群比例更低，为83.7%。Slifka博士表示，如果长期不接触病原体，人们的免疫能力可能会逐渐下降。
目前，WHO还在继续审查黄热病的最新数据，并密切监测只接受一剂疫苗的人群的免疫持续时间。WHO相关专家认为目前的证据仍然表明无需增加黄热病疫苗接种次数，并提醒不要过度解读抗体数据。
▲疫苗的保护作用可能随着时间而减弱（图片来源：参考资料[1]）
借鉴HPV疫苗的持久免疫
同时，一些效果突出的疫苗也促使人们进一步探索疫苗的长效保护机制。比如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗自十多年前亮相以来，在降低相关感染和癌症发病率方面带来了深远的影响。（相关阅读：普及宫颈癌疫苗的国家，预防效果究竟如何？BMJ发表14万人研究）
HPV疫苗的相关试验表明，接种后几乎所有人都会产生大量的HPV中和抗体，虽然在两年后抗体水平会缓慢下降，但能够在至少10年内保持稳定。
由于担心减毒或灭活的HPV病毒仍然有致癌风险，HPV疫苗中的抗原成分实际是经过基因工程改造、无感染风险的病毒样颗粒拷贝。病毒样颗粒由HPV表面蛋白自组装而成，不少科学家认为，病毒样颗粒而非病毒的疫苗成分，可能诱导了长寿浆细胞连续不断产生抗体， 从而对免疫反应的持久性起到重要作用。而之前人们普遍认为，疫苗持久性取决于记忆B细胞对抗原的免疫应答。
基于病毒样颗粒已经在疫苗开发策略中占到一席之地，针对乙型脑炎、疟疾、登革热等的多种病毒样颗粒疫苗都正在研究中。
此外，针对流感，为了解决每年接种的难题，通用流感疫苗也正在开发中，已经启动首次人体试验。
普通人需要常打疫苗吗？
恰逢世界免疫周（4月24日–30日）即将到来，今年的的主题是“接种疫苗，共防疾病”。WHO指出，免疫接种是公认最成功和最具成本效益的卫生干预措施之一。及时接种疫苗无疑非常重要，《科学》的这篇论文也进一步提醒了加强免疫的潜在需求，不是所有疫苗都管终生。
不过，也无需过分担忧，不同国家的流行病情况和人口特点不尽相同，可以按照所在国家的免疫规划和推荐来进行接种，这里摘取部分供参考：
流感疫苗：根据《中国流感疫苗预防接种技术指南（2018-2019）》，推荐为≥6月龄无禁忌证人群接种流感疫苗，9岁及以上儿童和成人仅需接种一剂。同一个流感流行季节，已经完成流感疫苗接种的人不需要再重复接种。
HPV疫苗：根据说明书信息，如接种希瑞适二价疫苗，9-45岁女性于 0、1 和 6 月分别接种 1 剂次；佳达修四价疫苗，20-45岁女性在0、2、和第6月分别接种1剂次；佳达修九价疫苗，16-26岁女性在0、2、和第6月分别接种1剂次。
卡介苗：出生时接种一剂。
百白破疫苗：3月龄、4月龄、5月龄和18月龄时分别接种一剂，6岁时再接种一次白破疫苗。
麻腮风疫苗：18月龄时接种一剂。
乙肝疫苗：出生时、1月龄、6月龄时分别接种一剂。
甲肝疫苗：选择减毒活疫苗，18月龄时接种一剂即可；如为灭活疫苗，2岁时还需再接种一剂。
以上除流感和HPV疫苗，均参考自《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序说明（2016年版）》。
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